鹽酸吡格列酮分散片為白色或類白色。用于2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)。NIDDM）患者。鹽酸吡格列酮分散片的不良反應(yīng)是什么？

口服鹽酸吡格列酮分散片后，30分鐘后可在血清中檢測(cè)到吡格列酮，2小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰濃度。鹽酸吡格列酮分散片將食物的峰值濃度延遲3～但吸收率不會(huì)改變4小時(shí)。鹽酸吡格列酮分散片通過羥基化和氧化代謝，鹽酸吡格列酮分散片的代謝物部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸或硫酸結(jié)合物。在2型糖尿病動(dòng)物模型中，鹽酸吡格列酮分散片代謝M-Ⅱ、M-Ⅳ(吡格列酮羥基化衍生物)和M-Ⅲ(吡格列酮的酮代謝物)均具有藥理活性。鹽酸吡格列酮分散片多次給藥后，除吡格列酮外，人血清中主要藥物的藥物形式為M-Ⅲ和M-Ⅳ。當(dāng)鹽酸吡格列酮分散片穩(wěn)定時(shí)，鹽酸吡格列酮分散片占健康志愿者和2型糖尿病患者血清總峰濃度的30%～50%和20%的總AUC～25%。

當(dāng)鹽酸吡格列酮分散片與表達(dá)的P450或肝臟顆粒體一起孵化時(shí)，鹽酸吡格列酮分散片的主要藥物形成M-Ⅳ，也可以生成少量的M-Ⅱ。在肝代謝中，細(xì)胞色素P450的主要同功酶是CYP2C8和CYP3A4，許多其他同功酶，包括主要分布在肝外的CPY1A1，也參與代謝。鹽酸吡格列酮分散片在體外等待摩爾濃度時(shí)，鹽酸吡格列酮分散片中的酮康唑能抑制85%的肝吡格列酮代謝。鹽酸吡格列酮分散片與P450對(duì)肝微粒體孵化時(shí)，鹽酸吡格列酮分散片不抑制P450的活性。人體尚未對(duì)鹽酸吡格列酮分散片進(jìn)行研究，以確定吡格列酮是否能誘導(dǎo)CYP3A4的生成。鹽酸吡格列酮分散片的不良反應(yīng)是：

在全球臨床試驗(yàn)中，3700多名2型糖尿病患者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國(guó)的臨床試驗(yàn)中，2500多名患者接受了鹽酸吡格列酮治療，1100多名患者接受了6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的治療，450多名患者接受了1年或更長(zhǎng)時(shí)間的治療。

表-1顯示了鹽酸吡格列酮單藥(劑量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克、1次/天)的總體不良反應(yīng)發(fā)生率及其類型。

鹽酸吡格列酮和磺脲(N=373)、二甲雙胍(N=168)或胰島素(N=379)聯(lián)合使用時(shí)，臨床不良反應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮相似。唯一的例外是水腫的發(fā)生率增加(吡格列酮:15%，安慰劑:7%)。安慰劑組(2.8%)與鹽酸吡格列酮組(3.3%)相似，因不良反應(yīng)(高糖血癥除外)退出臨床試驗(yàn)。

與磺脲或胰島素一起使用時(shí)，患者有輕度至中度低血糖。與磺脲類藥物一起使用時(shí)，安慰劑組患者低血糖的發(fā)生率為1%，鹽酸吡格列酮的發(fā)生率為2%。與胰島素一起使用時(shí)，安慰劑組患者低血糖的發(fā)生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮的發(fā)生率為8%，30毫克鹽酸吡格列酮的發(fā)生率為15%（見[注意事項(xiàng)]，一般為低血糖）。

美國(guó)的雙盲研究表明，鹽酸吡格列酮治療患者貧血發(fā)病率為1.0%，安慰劑治療患者發(fā)病率為0.0%。鹽酸吡格列酮貧血發(fā)病率為1.6%，安慰劑治療患者為1.6%。鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)病率為0.3%，安慰劑治療患者為1.6%，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)病率為1.2%，安慰劑治療患者為0.0%。

美國(guó)所有臨床試驗(yàn)表明，鹽酸吡格列酮組患者水腫發(fā)病率高于安慰劑治療組。單藥治療時(shí)，4.8%的鹽酸吡格列酮組患者有水腫，1.2%的安慰劑組患者有水腫。與胰島素結(jié)合時(shí)，水腫發(fā)生率最高(鹽酸吡格列酮治療組為15.3%，安慰劑組為7.0%)。所有病例均為輕或中度(見【注意事項(xiàng)】，一般為水腫)。

實(shí)驗(yàn)室異常：血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能會(huì)降低血紅蛋白和紅細(xì)胞的積累。就所有臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療患者的血紅蛋白平均值降低了2%至4%。一般來說，這種變化發(fā)生在治療前4-12周，然后相對(duì)穩(wěn)定。這些變化可能與鹽酸吡格列酮導(dǎo)致血漿容量增加有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)重要的臨床血液學(xué)意義。

血清轉(zhuǎn)氨酶水平:在美國(guó)的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，1526名鹽酸吡格列酮治療患者中有4名(0.26%)，793名安慰劑治療患者中有2名(0.25%)。ALT≥3倍正常高限。在美國(guó)的所有臨床研究中，2561名鹽酸吡格列酮治療患者中有11人(0.43%)ALT≥3倍正常高限。所有隨訪患者的增加都是可逆的。膽紅素在接受鹽酸吡格列酮治療的最后一次訪問中AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的平均值低于基線測(cè)定時(shí)的平均值。在美國(guó)，不到0.12%的患者因肝功能異常而退出臨床試驗(yàn)。

在知情同意的臨床試驗(yàn)中，沒有導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)(見【注意事項(xiàng)】，一般對(duì)肝臟有影響)。

CPK水平：在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，觀察到肌酸磷酸激酶的短暫分布(CPK)水平升高。7名患者單獨(dú)出現(xiàn)CPK升高(超過正常上限10倍，值為2150至8610)。7名患者中，5人繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療，2人在試驗(yàn)后CPK升高。所有這些升高都可以恢復(fù)，沒有明顯的臨床后遺癥。這種情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚不清楚。